26.08.2019 11434

Исследователи из Института Пола Шеррера вместе с коллегами из фармацевтической компании F. Hoffmann-La Roche AG сделали важный шаг на пути к разработке средства против метастазирования некоторых видов рака. Используя швейцарский источник света, они расшифровали структуру рецептора, который играет решающую роль в миграции раковых клеток. Это позволяет идентифицировать вещества, которые могут предотвратить распространение определенных раковых клеток через лимфатическую систему организма. Теперь исследователи опубликовали свои результаты в журнале Cell.

Когда раковые клетки распространяются в организме- развиваются вторичные опухоли, называемые метастазами. Они ответственны приблизительно за 90 % смертельных случаев у больных раком. Важным путем распространения раковых клеток является лимфатическая система, которая, подобно системе кровеносных сосудов, проходит через все тело и соединяет лимфатические узлы друг с другом. В миграции белых кровяных клеток через эту систему рецептор хемокинов 7 (CCR7) играет важную роль. Он находится в оболочке клеток (мембране) таким образом, что может принимать внешние сигналы и передавать их внутрь. В рамках совместного проекта с фармацевтической компанией F. Hoffmann-La Roche AG (Roche) исследователи из Института Пола Шеррера (PSI) впервые смогли расшифровать структуру CCR7 и заложить фундамент для разработки препарата, который мог бы предотвращать метастазирование при некоторых распространенных типах рака.

В клетках всех позвоночных существует 20 различных рецепторов хемокинов, которые могут взаимодействовать с более чем 40 сигнальными белками. Каждый из этих белков подходит только для очень специфических рецепторов. В свою очередь, если один из них связывается с рецептором, он запускает процессы внутри клетки, которые приводят к специфической клеточной реакции на сигнал.

CCR7 является одним из рецепторов контролирующих движение клеток в организме. Как только соответствующий сигнальный белок вне клетки связывается с ним, цепная реакция в клетке заставляет её двигаться в направлении самой высокой концентрации сигнального белка. Клетка следует по следу хемокина, как гончая следом за запахом. Например, постоянный поток лейкоцитов, важных клеток иммунной системы организма, направляется в лимфатические узлы.

Раковые клетки также могут использовать преимущества CCR7 и негативно влиять на рецептор клетки, осуществляя свои собственные цели. Соответствующий сигнальный белок направляет их из опухоли в лимфатическую систему. Кроме того, они распространяются в организме и в конечном итоге образуют метастазы в других тканях. Эти дочерние опухоли резко повышают риск смертности для пострадавших.

Искусственные вещества препятствуют миграции клеток.

Для увеличения выживаемости больных раком,подавление процесса метастазирования представляет большой медицинский интерес. Вот почему исследователи PSI использовали рентгеновскую кристаллографию для расшифровки структуры рецептора CCR7.

Эта структура послужила основой для поиска соответствующих активных веществ. «Правильная молекула может препятствовать тому, чтобы сигнальный белок связывался с рецептором и вызывал реакцию в клетке»- объясняет Штеффен Брюнле, который проводил исследование в качестве постдокторского исследователя в программе PSI-FELLOW-II-3i и является одним из первых авторов статьи. Расшифровка структуры рецептора была реальной проблемой. «Сложно было из-за этого производить их, чтобы мы могли проводить исследования с помощью рентгеновской кристаллографии», - говорит Йорг Штандфусс, со-руководитель проекта и исследовательской группы Time-Resolved Crystallography в PSI. Для ускорения исследовательского процесса, Roche разработала собственные новые модули модификации белков: так называемые кристаллизующие шапероны.

Обладая информацией о точной структуре рецептора, они идентифицировали подходящую молекулу, которая блокирует рецептор и предотвращает передачу сигнала в клетку. «Наши эксперименты показывают, что искусственная молекула внутри клетки связывается с рецептором. Это предотвращает начало цепной реакции, которая приводит к миграции клеток», - говорит Брюнле.

Ценность научного сотрудничества

Из миллионов молекул, хранящихся в базе данных Roche и с использованием структуры рецептора, ученые обратились к компьютерному моделированию для поиска подходящих веществ, которые могли бы подходить для блокирования сигнального белка. Также они идентифицировали пять соединений в качестве кандидатов для дальнейшей разработки лекарств от рака.

Кроме того, одно из активных веществ, которые исследователи обнаружили в своей работе, уже тестируется фармацевтической промышленностью в клинических испытаниях как потенциальное лекарственное средство против метастазирования. Ранее считалось, что это вещество связывается с другим рецептором и, таким образом, ингибирует иную функцию раковой клетки. Это подчеркивает то, как понимание таких исследований может быть чрезвычайно полезным для фармацевтических исследований и разработок.

Теперь исследователи опубликовали свои результаты в журнале Cell.

Источник: ( Ссылка )